悪性リンパ腫  

   
            悪性リンパ腫の抗がん剤治療 

抗がん剤治療と副作用のすべて

悪性リンパ腫の最新抗がん剤治療から副作用までわかりやすく紹介

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悪性リンパ腫とは 

 
 
   
血液悪性三大疾患には悪性リンパ腫・多発性骨髄腫・白血病」3種類があります。

リンパ球が,がん化したものが悪性リンパ腫,骨髄中の形質細胞が,がん化したものが多発性骨髄腫,骨髄中の造血幹細胞が,がん化したものが白血病です。
 
悪性リンパ腫はリンパ腫が腫れることにより発見されることが多く,全身のどこからでも発生する可能性があるという特徴があります。



悪性リンパ腫はさらに「ホジキンリンパ腫」と「非ホジキンリンパ腫」に分けられます。

リンパ節の組織を顕微鏡で観察し,大きな「ホジキン細胞」や「リードステルンベルグ細胞」と呼ばれる特殊な腫瘍細胞がある場合には「ホジキンリンパ腫」と診断します。

一方,それらの大型腫瘍細胞が存在しない場合には「非ホジキンリンパ腫」と診断しています。
 
日本人の場合,非ホジキンリンパ腫が約90%と悪性リンパ腫の大部分をしめ,残りの約10%がホジキンリンパ腫です。



非ホジキンリンパ腫では,免疫細胞であるB細胞ががん化したB細胞リンパ腫と,同じく免疫細胞であるT細胞やNK細胞ががん化したT/NK細胞リンパ腫に分けることができます。

日本人においては,B細胞リンパ腫が約75%を占め,T/NK細胞リンパ腫は約25%を占めています。

また,非ホジキンリンパ腫のなかで,リンパ節にできる悪性リンパ腫を節性リンパ腫,リンパ節以外にできるものを,節外性リンパ腫と呼んでいます。

また,非ホジキンリンパ腫は悪性度(進行速度)によって低悪性度・中悪性度・高悪性度の3つに分けることができます。


悪性リンパ腫の分類と悪性度







結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫 
古典的ホジキンリンパ腫 結節硬化型ホジキンリンパ腫
混合細胞型ホジキンリンパ腫
リンパ球豊富型ホジキンリンパ腫
リンパ球減少型ホジキンリンパ腫








腫 
B細胞性ホジキンリンパ腫 低悪性度
(年単位で進行)
マルトリンパ腫 
濾性胞リンパ腫
中悪性度
(月単位で進行)
マントル細胞リンパ腫 
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 
高悪性度
(週単位で進行)
バーキットリンパ腫
リンパ芽球性リンパ腫 
T/NK細胞性ホジキンリンパ腫 中悪性度
(月単位で進行)
鼻型節外性NK/T細胞リンパ腫
末梢T細胞リンパ腫 
未分化大細胞リンパ腫 
成人T細胞白血病・リンパ腫 
高悪性度
(週単位で進行)
Tリンパ芽球性白血病・リンパ腫





非ホジキンリンパ腫の悪性度による分類
 悪性度 進行度  B細胞リンパ腫  T/NK細胞リンパ腫 
低悪性度  年単位
で進行 
濾胞性リンパ腫
MALTリンパ腫など 
菌状息肉症/セザリー症候群
成人T細胞性白血病/
リンパ腫(くすぶり型)など 
中悪性度  月単位
で進行
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫など 末梢性T細胞リンパ腫
非特異型未分化大細胞型リンパ腫など 
高悪性度  週単位で進行  前駆B細胞リンパ芽球性白血病リンパ腫
バーキットリンパ腫など
前駆T細胞リンパ芽球性白血病リンパ腫
成人T細胞性白血病リンパ腫(急性型・リンパ腫型)など



ホジキンリンパ腫の病期(ステージ)による分類と治療法
 病期 進行度  治療法 
T期 首の下やわきの下など,一つのリンパ節や臓器にとどまっている  化学療法+放射線療法
 U期 2つ以上のリンパ節に腫れがみられるが,横隔膜の上か下にとどまっている  化学療法+放射線療法
V期 リンパ節に腫れが,横隔膜の上下に広がっている  化学療法±放射線療法
 W期 リンパ節以外の臓器にもひろがっている   化学療法


非ホジキンリンパ腫の病期(ステージ)による分類と治療法
 病期 進行度  治療法 
T期 首の下やわきの下など,一つのリンパ節や臓器にとどまっている 放射線療法または化学療法
 U期 2つ以上のリンパ節に腫れがみられるが,横隔膜の上か下にとどまっている 化学療法±放射線療法 
V期 リンパ節に腫れが,横隔膜の上下に広がっている 化学療法 
 W期 リンパ節以外の臓器にもひろがっている  化学療法 




悪性リンパ腫の抗がん剤治療 

 
 

悪性リンパ腫の抗がん剤治療では,ホジキンリンパ腫か非ホジキンリンパ腫か,さらにそれぞれ細かく分類された病気によって治療法が異なります。

さらには,非ホジキンリンパ腫であるならば,B細胞性かT/NK細胞性か,また,節性リンパ腫か,節外性リンパ腫か,さらにはがん細胞の悪性度によっても,治療法は細かく分けることができます。

したがって,適切な抗がん剤治療を受けるには正確な診断がとても重要となってきます。


近年,悪性リンパ種の抗がん剤治療の成績を大幅に向上させたのが,分子標的治療薬リツキマシブ(リツキサン)です。

2008年には放射性元素を抗体と組み合わせた,低悪性度B細胞性リンパ腫の革新的な治療薬,イブリツモマブ チウキセタンが承認されました。

2010年には,低悪性度B細胞リンパ腫
(濾性胞リンパ腫)とマントルの細胞リンパ種の2次治療として,抗がん剤のベンダムスチン(トレアキシン)が承認されました。

この抗がん剤では,無増悪生存期間が約20ヶ月延長されるという好成績をあげています。

さらに2012年のASCO(米国腫瘍学会)でBR(ベンダムスチン+リツキシマブ)療法がR-CHOP療法よりもさらに大幅に延長されたと報告され,日本でも臨床試験が行われています。

このように,悪性リンパ腫の抗がん剤治療は新しい薬剤の開発により大幅に進歩し,これからも期待ができる治療法といえるでしょう。




ホジキンリンパ腫の抗がん剤治療 

 
 

ホジキンリンパ腫のABVD療法


ホジキンリンパ腫では,ABVDと呼ばれる多剤併用の抗がん剤治療と,放射線治療の併用療法がおこなわれます。


ABVDは(ドキソルビシン・ブレオマイシン・ビンブラスチン・ダカルバジン)からなる抗がん剤です。

この治療法によってI期とU期のホジキンリンパ腫では,80〜90%が治癒し,V期では70〜80%が,W期でも50%が治癒します。

病期V〜W期では,がんが広がっているため,放射線治療が困難になり,ABVD療法単独での治療が標準治療となります。



ABVD療法による主な副作用


ABVD療法による抗がん剤治療では,他の抗がん剤と同様に骨髄抑制がみられます。その結果,白血球,赤血球,及び血小板が減少します。 白血球の減少では感染症にかかりやすくなります。

また,赤血球の減少ではめまい,立ちくらみ,冷えなどの貧血症状が,さらには血小板減少により,出血しやすくなります。また,脱毛や手足のしびれなどもみられます。

これらの抗がん剤の副作用である吐き気・嘔吐・食欲不振は,よくみられる症状であり,点滴の前後には制吐剤が点滴で投与されます。

その他抗がん剤ABVDなかのブレオマイシンは肺毒性があり,咳,発熱,息切れなどがみられ重症化すると命にかかわる場合があるので,これらの症状があらわれたらすぐに医師に報告しましょう。

このような肺毒性を避けるため,ブレオマイシンの投与量を減らしたABVd療法も標準治療となっています。




ホジキンリンパ腫の抗がん剤治療 

 
 

非ホジキンリンパ腫は日本人では,悪性リンパ腫の90%を占めています。

非ホジキンリンパ腫では,CHOP(シクロホスファミド+ドキソルビシン+ビンクリスチン+プレドニゾロン)療法とよばれる抗がん剤治療がおこなわれています。

しかし,最近では,このCHOP療法に分子標的治療薬リツキマシブ(リツキサン)を加えたR-CHOP療法が,進行したB細胞性リンパ種に対しての標準治療となりました。

このR-CHOP療法は,CHOP療法よりも,5年生存率が約20%向上されることが確認されています。

2004年に承認された分子標的薬のリツキマシブは,B細胞表面にあるCD20と呼ばる分子を標的とした抗体製剤です。

悪性リンパ腫としてB細胞が活動しているとき,B細胞の活性化のスイッチであるCD20は高度に発現しています。これにより,がん化したB細胞の活性化や増殖などが促進されます。

リツキマシブは,B細胞の表面に表れているCD20に結合する抗体で,この活性化するはたらきを阻害します。

B細胞性リンパ腫は非ホジキンリンパ腫の75%を占めていますが,このR-CHOP療法によって5年生存率58%を達成しています。


CHOP療法・RCHOP療法による主な副作用

自覚しやすい副作用としては,じんま疹,発疹などのアレルギー反応や吐き気・嘔吐・食欲不振,脱毛,便秘,末梢神経障害による手足のしびれなどがみられます。

また,投与後10〜14日目をピークに白血球が少なくるという骨髄抑制がおこり,感染症になりやすくなります。





ホジキンリンパ腫の新しい抗がん剤治療 
 
 

2007年承認・低悪性度非ホジキンリンパ腫の抗がん剤フルダラビン(フルダラ)


CHOP療法やR−CHOP療法では,抗がん剤治療後に,B細胞性リンパ腫が再発することがあります。

また非ホジキンリンパ腫には,低悪性度のB細胞性リンパ腫やマントル細胞リンパ腫のように抗がん剤の効果が弱く,なかなか治癒できないものもあります。

2007年に承認された代謝拮抗薬の錠剤フルダラビン(フルダラ)は,抗がん剤が効きにくかった低悪性度の濾性胞リンパ腫,中悪性度のマントル細胞リンパ腫に対して投与されます。

使用方法は,錠剤を1日1回,5日間,連日経口投与し,23日間休薬して,1コースとなります。

フルダラビンとリツキシマブを併用した国内の臨床試験では,全奏効率は76%,がん細胞が,消滅した期間が4週間以上続いた完全奏功率は68%,さらに病気の進行がとまった無増悪生存期間は,20か月と良好な成績が報告されています。

フルダラビンは,R−CHOP療法などの抗がん剤が効かなかった症例や,R−CHOP療法などの治療後に再発した症例で使用され,一般には1次治療には使用されません。

しかし,R−CHOP療法の治療後にすぐに再発したケースや何回も抗がん剤治療をくり返したケースでは効果は限定されたものとなります。


フルダラビン(フルダラ)の副作用


この抗がん剤は好中球や血小板が減少する骨髄抑制が現れやすいため,感染症や出血傾向には注意が必要です。

また,吐き気・嘔吐,下痢など消化器症状やや,発熱,倦怠感もよくみられます。

重篤な副作用として,間質性肺炎,腫瘍崩壊症候群,錯乱,昏睡,けいれん等をともなう重度の精神神経症状,自己免疫性溶血性貧血,出血性膀胱炎,皮膚粘膜眼症候群などの皮膚障害,心不全などが報告されています。

腫瘍崩壊症候群では初期には腹部の痛みや血尿などが見られ,進行すると腎不全や高カリウム血症等をともないます。

ウイルス性肝炎や腎障害のある患者や高齢者には注意が必要です。




2008年承認の低悪性度B細胞性リンパ腫の放射性治療薬イブリツモマブ チウキセタン


イブリツモマブ チウキセタン(ゼヴァリン)は,分子標的治療薬のリツキシマブ(リツキサン)と同様に,B細胞のCD20分子をターゲットにした抗体製剤です。

ただ,この抗がん剤が画期的なことは,抗体とイットリウム90という放射性元素を結合させている点で,標的となったB細胞に細胞単位で放射線を照射できるということが可能になりました。

リツキシマブとの比較試験では, CR(完全奏効)率がゼヴァリン30%に対してリツキシマブで16%,全奏効率がゼヴァリンの80%に対してリツキシマブで56%とゼヴァリンの優位性を示す結果となりました。

効いている時間が長いので1回の治療ですみますが,非常に高価でもあり,放射性元素を扱うことから,放射線を扱える限られた医療機関でしか治療を受けられないことが難点です。


ただし,費用に関しては保険適応なので,高額療養費制度を利用することで,自己負担額を減らすことができます。

投与方法としては,1日目にリツキシマブを投与し,正常細胞がわずかに発現しているCD20をブロックすることで,放射線を放出するイブリツモマブが正常細胞に結合するリスクを下げます。そして,引き続き,インジウム111−イブリツモマブ・チウキセタンを検査目的で投与します。

48時間後にガンマ・カメラで撮影して,体内のインジウム111−イブリツモマブ・チウキセタンの異常分布がなければ,8日目にリツキシマブ投与後にイットリウム90−イブリツモマブ・チウキセタンを治療目的で投与します。



イブリツモマブ チウキセタンの副作用


この抗がん剤の主な副作用として,骨髄抑制すなわち,白血球や血小板の減少がみられますが,他の抗がん剤に比べると,投与後かなり時間が経過してからみられます。

リツキシマブの投与から24時間以内にアレルギー又はそれに似た症状が発現することがあります。症状としては,寒気,頭痛,痛み,かゆみ,発疹,せきなどです。

また,他の抗がん剤によくみられる吐き気・嘔吐,脱毛,手足の痺れなどはほとんどあらわれません。




2010年承認・低悪性度非ホジキンリンパ腫の抗がん剤ベンダムスチン(トレアキシン)


2010年には,低悪性度B細胞リンパ腫(濾性胞リンパ腫)とマントルの細胞リンパ種の2次治療として,抗がん剤のベンダムスチン(トレアキシン)が承認されました。

この薬剤は標準治療のR-CHOP療法後の再発など,標準治療で効果がみられなかった場合適応となります。

この薬剤は腫瘍縮小効果が強く,完全寛解率が高いことが特徴であり,国内の臨床試験では,病気の進行が止まる無増悪生存期間がこれまでの治療より,約20ヶ月延長されるという好成績をあげています。


ベンダムスチン(トレアキシン)の副作用


ベンダムスチンは,分子標的薬と異なる従来型のアルキル剤であり,強い副作用は避けられません。

国内の臨床試験では全例に副作用がみられ,主な自覚症状として,悪心,食欲不振,便秘,嘔吐,倦怠感,発疹などがみられます。

検査でわかる副作用としては,骨髄抑制副作用として,白血球減少,リンパ球減少,好中球減少,血小板減少,赤血球減少などがみられます。





T/NKリンパ腫の治療

 
 
T/NKリンパ腫は,日本にでは,鼻腔にできる鼻腔型T/NK細胞リンパ種が多くみられます。

このリンパ種は抗がん剤が効きにくく,放射線だけでは再発のリスクが高いとされ,放射線の治療後に救援化学療法(サルベージ療法)として数コースの抗がん剤治療を追加するか,放射線療法と同時に抗がん剤治療をおこないます。


ルボプラチン,イホスファミド,エトポシドという3種の抗がん剤にステロイド剤のデキサメタソンを加えた4剤を併用するDeVIC療法をおこないます。

放射線では,通常の悪性リンパ腫より多い40〜50グレイを,鼻腔,副鼻腔,上咽頭に照射します。

この治療法では,口のなかの粘膜障害必ずといっていいほどみられますが,一時的なものです。また,骨髄抑制もみられ,白血球の減少がおこるので,感染症には注意が必要です。

また,有効な抗がん剤のなかったT細胞リンパ腫に,新しい分子標的薬が開発されています。

この薬剤はCCR4陽性T細胞性リンパ腫のCCR4という抗原に作用する抗体医薬品です。

現在,日本で臨床試験が進行中であり,これまで有効な治療法がなかったT細胞リンパ腫に対する新しい治療薬として期待されています。


       
     
  
 
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