分子標的薬の種類と特徴・副作用

 分子標的薬の種類とその一覧,特徴や副作用について解説

   
  
                               分子標的薬の種類と特徴
  
 

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新しい抗がん剤 分子標的治療薬とは 

   

近年,分子生物学の発達により,がん細胞だけに見られる,あるいはがん細胞で過剰に発現している異常なタンパクや酵素が,がん細胞の増殖に重要な役割を果たしていることが分かってきました。

分子標的薬とは,がん細胞に特徴的に発現しているタンパク分子を標的とし,これらの作用を阻害することで,がん細胞の増殖を抑制する抗がん剤です。

これまでの抗がん剤と異なる点は,標的となる分子が明確になっていることで,がん細胞を選択的に攻撃すると考えられています。

したがって,副作用も少ないと期待されていましたが,標的分子はがん細胞に多く発現しているものの,正常細胞にも一部存在し,従来型の抗がん剤とは異なる副作用もみられます。



がん細胞の特徴的な性質に関わる分子を阻害する分子標的薬

   

がん細胞はもとは正常細胞でしたが,その遺伝子が変異することで,以下に示したような正常細胞にはない性質を獲得しています。

際限なく増殖する

がん細胞は自ら増殖信号を出し,増殖を続けるだけだなく,その増殖をやめることがありません。

がん細胞は遺伝子が変異することで,増殖をやめる信号を受け取れないか,あるいはその信号を受け取っても,反応せずに勝手に増殖を続けてしまいます。


細胞自体の寿命がない

正常細胞は細胞の分裂回数が決まっており,細胞分裂がある程度の回数おこなわれると死滅します。

それは,細胞のDNAを保護するテロメアと呼ばれるタンパクが細胞分裂時に減っていき,ついにはDNA構造を維持できなくなるからです。

がん細胞は,このテロメアを修復する酵素テロメラーゼが活性化しているため,テロメアが常に維持され,細胞分裂の回数に制限がなく,無限に細胞分裂を繰り返すことができるのです。


細胞自死(アポトーシス)が起きない

正常細胞は,遺伝子に変異が起こり,修復できなくなった場合や,病原体に感染できなくなった場合には,その個体を守るため,自ら死んでいきます。

これをアポトーシス(細胞自死)といいますが,がん細胞では,このアポトーシスを抑制するしくみを獲得しているため,異常な遺伝子が発現しても,自ら死んでいくということはありません。


組織を離れ,転移する

正常細胞には,細胞接着分子というものが存在し,周囲の細胞と結合しています。
ところが,がん細胞では,この接着分子の性質が失われ,組織をを離れるだけでなく,タンパク質を分解する酵素を分泌し,血管壁を溶かし,血流に乗って全身に転移します。


自らに向け,新しい血管をつくるる

がん細胞はある程度の大きさになると,シグナルを周囲の血管におくり,自らに向かって血管をつくることができます。これを血管新生とよびます。

そこで,血管を通して,大量の酸素や栄養を獲得したがんは,その後急速に増殖していきます。


そこで,分子標的薬は,このようながん細胞に特徴的にみられる性質を生み出す分子に結合し,その作用を阻害することで,がん細胞の増殖や血管新生を抑制し,抗腫瘍効果を発揮するのです。


     

     
               
 
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開発の経緯

   

がんが遺伝子の変異による病気であることが明らかになったのは,1980年代です。

1980年代後半に,がんは細胞増殖を促進する遺伝子や細胞増殖にブレーキをかける遺伝子の変異が,がんの特性であるということが発見されました。

1990年以降には,分子生物学の進歩により,さらに,がん化やがんの増殖にかかわる遺伝子の変異がいくつも発見されました。

2000年代に入ると,これまでの基礎研究をもとに,がん細胞特有の,あるいはがん細胞に特に多く発現する分子を標的とした抗がん剤,すなわち分子標的治療薬が開発されたのです。



開発の歴史    

分子標的治療薬はその機能からいくつかの種類に分類することができますが,大きく分けるとモノクローナル抗体と低分子医薬品の2種類に分けることができます。

抗体とは特定の抗原と結びつく機能があるタンパクですが,モノクローナル抗体とは,1種類の抗原だけ結びつく,構造が均一な人工的につくられた抗体です。

このモノクロナール抗体は,1980年代初頭から開発がはじまり,1997年には,この技術を生かしたがん治療の初の抗体薬すなわち分子標的治療薬リツキシマブが認可されました。


一方,低分子医薬品ではがん細胞の増殖に関わるチロシンキナーゼの阻害薬として2001年にイマチニブが,2002年にはゲフィチニブが分子標的薬として認可されました。

その後,がん細胞内の不要なタンパクを分解する酵素プロテアソームを阻害し,がん細胞を自滅させるボルテゾミブが開発され,2006年認可されました。

さらに,血管内皮細胞増殖因子(VEGF)を標的とし,がん細胞に栄養を供給する血管の形成を阻害することにより腫瘍増殖抑える世界初の血管新生阻害剤ベバシズマブが2007年承認されています。

最近では,細胞のがん化に直接関わる遺伝子を攻撃する非小細胞肺がんの治療薬クリゾチニブが開発され,承認されています。

また,抗体に抗がん剤や放射性物質を結合させ,標的細胞に抗がん剤や放射線を直接作用させ,がん細胞を破壊する分子標的薬の開発も進んでいます。



  特徴     

従来の抗がん剤は,殺細胞剤ともよばれるように,細胞分裂をおこなう細胞にすべて殺傷効果を示してしまうため,がん細胞だけでなく,細胞分裂の激しい正常細胞もダメージを受け,その結果,多くの患者が副作用に苦しむことになります。

この分子標的薬の最大の特徴は,がんの持っている特異的な分子を標的にしているということであり,ここが細胞分裂期にある細胞なら,がん細胞と正常細胞の区別なく攻撃するこれまでの抗がん剤と大きく異なるところです。

この分子標的薬は,その性質から,「魔法の弾丸」ともよばれ,副作用も少なく,効果も大きいものと期待されました。

しかし,いざ投与してみると,劇的に効果がみられた患者もいるものの,ゲフィチニブ(イレッサ)のように間質性肺炎などの副作用で死者もでて,大きな問題となりました。

その後,研究が進み,がんに特異的にみられる分子でも,変異型が存在し,それが分子標的薬の治療効果に影響を与えるということがわかってきました。

そこで,最近では,患者の血液やがんの組織を検査することで,治療薬に適合する特定の分子や遺伝子があるかどうか,事前に調査が行われるようになり,延命効果も,従来型抗がん剤より,すぐれた成績をあげるようになりました。

副作用は従来の細胞障害性抗がん剤よりは軽いといわれますが,これまでとは異なった副作用も起こっています。

分子標的治療薬は,がん細胞の増殖を抑える効果はありますが,殺傷能力が弱いため,その薬剤単独ではなく,多くの場合,ほかの抗がん剤や放射線治療と組み合わせて治療します。



  薬剤耐性について     

ある程度の期間,抗がん剤を投与すると,がん細胞がそれに対して耐性を持つ,すなわち抗がん剤が効かなくなるということはよく起こることです。

この薬剤耐性は,従来型の抗がん剤だけでなく,分子標的薬であっても起こります。

分子標的薬の薬剤耐性に関しては,いくつかの原因が考えられています。

一つめは,抗がん剤が結合する部位が時間と経過と共に変異してしまい,薬剤が結合しにくくなったり,または結合できなくなりすることで,効果を発揮できなくなるというものです。

二つめはバイパス経路によるもので,標的分子の下部に存在する細胞増殖などに関わる分子に対し,別経路でシグナルが入るようになることで,分子標的薬により抑制されていたタンパク分子が活性化してしまうことによるものです。

三つめは,上皮系とよばれるタイプの腫瘍が間葉系と呼ばれるタイプと変化し,転移,浸潤しやすい腫瘍へと変化したことによるものです。

さらには,最近の研究で,がん細胞において,アポトーシス(細胞自死)に必要なBimと呼ばれる分子の発現が低下することも,分子標的薬が効かなくなる一因であることが解明されています。



副作用

   

分子標的治療薬は作用のメカニズムが種類によって異なるため,治療薬によって副作用も異なることが特徴ともいえます。

たとえば,抗体製剤としての分子標的薬は,人工抗体であり,人間の体内で産生された物質ではありません。

そのため,異物と認識され,皮疹,発熱,かゆみなどのアレルギー反応がみられるだけでなく,まれに,アナフィラキシーショックと呼ばれる重いアレルギー反応が起きることもあります。

さらに,抗体製剤のなかには正常な白血球にも結合してしまう抗体製剤もあり,白血球の数が減少することがあります。

また,血管新生阻害剤は,骨髄抑制や消化器の副作用は,ほとんどみられないとされていますが,それでもサリドマイドなど,妊婦に対しては,催奇形性などの重大な副作用をもたらすことがあります。

ゲフィチニブ(イレッサ)のようなシグナル阻害剤の共通の副作用として,吐き気・嘔吐,下痢などがありますが,従来型よりは軽く,深刻になることはまれです。

また,ボルテゾミブのようなタンパク分解酵素プロテアソーム阻害薬は,末梢神経障害,嘔吐・下痢,骨髄抑制などもみられます。

分子標的薬の重篤な副作用として,心不全,間質性肺炎,血栓症,高血圧,消化管穿孔などがありますが,その頻度は,従来型の抗がん剤によるものに比較するとかなり少ないといえます。



  投与方法     

トラスツズマブやリツキムシマブなどの抗体製剤はすべて点滴などの静脈注射で投与されます。

また,ゲフィチニブやイマチニブなどチロシンキナーゼ阻害剤は錠剤やカプセル剤など経口投与です。

血管新生阻害薬のベバシズマブは点滴ですが,その他は錠剤,カプセルなどの経口投与です。
     
             
             
             
     
 
     
       
 

分子標的薬の種類 

   

  抗体製剤   

抗体とは,体内に侵入した病原体などの異物(抗原)を撃退するために免疫系でつくられる物質で,細胞の表面にある特定の分子と結合します。

抗体製剤は,遺伝子工学を利用して人工的につくられた構造が均一なモノクロナール抗体です。

このモノクローナル抗体はがん細胞にだけある特定の受容体や情報伝達物質に結合することで,その機能を阻害するなどしてがん細胞の増殖を抑制します。

人工抗体は,以前はマウス由来の抗体を利用していました。しかし,アレルギー反応が見られたため,改良され,現在では,93~95%がヒトの抗体で残りがマウスの抗体のものであり,さらに100%ヒトの抗体のものも登場しています。


  シグナル伝達阻害薬  

1.ブロッキング抗体(中和抗体)

モノクローナル抗体には,受容体や受容体と結合する物質(リガンド)に結合して,受容体からのシグナル伝達を遮断するブロッキング抗体とよばれる抗体薬があります。


2.チロシンキナーゼ阻害薬
 
多くのがんでは,細胞が際限なく増殖していますが,その原因の一つが,細胞の増殖信号を伝える細胞表面にある受容体(EGFR)が変異を起こし,増殖因子と結合しなくても,勝手に増殖信号を伝えていることによるものです。

チロシンキナーゼ阻害薬は,がん細胞内にあるチロシンキナーゼに作用し,増殖信号の伝達を阻害することで,がんの増殖を抑えるはたらきがあります。代表的な薬剤としてゲフィチニブ,イマチニブなどがあります。


3.mTOR阻害薬

mTOR(エムトール)は細胞内シグナル伝達に関与するタンパク質キナーゼ(セリン・スレオニンキナーゼ)の一種で細胞分裂や血管新生やエネルギー産生などに作用して細胞の増殖を促進します。

mTOR阻害剤はmTORというタンパクを持続的にブロックすることで,腫瘍細胞の増殖を抑制すると共に血管新生を阻害し,がん細胞の増殖を抑制します。治療薬としてエベロリムス,テムシロリムスがあります。


   血管新生阻害薬  

がん細胞は酸素や栄養を補給するため,血管内皮増殖因子(VEGF)を自ら分泌して,血管を新しくつくり出しています。

このVEGFのはたらきを抑えて,がん細胞に新しく血管ができないようにするのが血管新生阻害薬です。

この血管新生を抑制することで,がん細胞へ十分な栄養が運ばれなくなり,がん細胞が増殖できなくなります。

ただし,単独では効果が少なく,抗がん剤の成分を細胞内に浸透しやすくする副次的作用もあるため,他の抗がん剤との併用で用いられます。その代表がベバシズマブです。


   プロテアソーム阻害薬  
 
がんの細胞内で不要になったり,問違えてつくられたりしたタンパクを分解するのが,プロテアソームという酵素です。

この酵素のはたらきを抑え,がん細胞を自滅させる作用があります。代表的な治療薬が,多発性骨髄腫で使われるボルテソミブです。

この薬には発がん性のあるタンパクを分解する物質の産生を促す作用もあるとされています。


  ビタミンA誘導体   
レチノイドの一種である活性型ビタミンAのトレチノインは,前骨髄球の分化誘導をブロックしてしまうキメラ遺伝子の働きを阻害します。
これにより,前骨髄球の分化が進み,増加した前骨髄球が減少し血液が正常になり,急性前骨髄球性白血病細胞の増殖を抑えることができます。

しかし,投与をやめると元に戻ってしまうことから,これとは別に「寛解後療法(地固め療法)」が必要になります。



  適応となるがんの種類     

消化器系のがんでは胃がん,大腸がん,膵臓がん,肝臓がん,また,悪性リンパ腫,白血病などの血液のがん,それ以外のがんとしては,乳がん,非小細胞肺がん,腎臓がんなどに対する分子標的治療薬が承認されています。



  分子標的薬の名称の意味     

分子標的薬はゲフィチニブであるとか,エルロチニブ,モガムリズマブなど,語尾には共通の名称があります。

これらチニブやマブなどの語尾は,それぞれの薬剤の特徴を示しています。
分子標的薬独特の語尾から,どのような種類の薬剤であるかを理解することができます。

語尾の名称     薬剤の種類   分子標的薬
〜ib
〜イブ 
阻害剤( inhibitor ),小分子薬  ボルテゾミブ(bortezomiib) 
〜tinib
〜チニブ
チロシンキナーゼ阻害剤 ゲフィチニブ(gefitinib)
スニチニブ(sunitinib)など
〜mab
〜マブ
 
モノクローナル抗体(抗体製剤)  ベバシズマブ(bevacizumab)
リツキシマブ(rituximab)など
〜momab 
〜モマブ
マウス等動物由来のモノクローナル抗体(マウス由来成分100%) イブリツモマブ(iburitumomab) 
〜ximab 
〜キシマブ
異なった遺伝子型が混在するキメラ抗体(マウス由来成分33%) リツキシマブ(rituximab)
セツキシマブ(cetuximab)
 
〜zumab 
〜ズマブ
ヒト化抗体 (マウス由来成分10%) トラスツズマブ(trastuzumab)
ベバシズマブ(bevacizumab)
〜mumab 
〜ムマブ 
完全ヒト型抗体 (マウス由来成分0%)  パニツムマブ(panitumumab) 
〜tu〜
〜ツ〜
腫瘍を標的とする薬剤  トラスツズマブ(trastuzumab) 
     



 

分子標的薬一覧・適応するがんと副作用 

   

抗がん剤名
商品名
適応できるがんの種類 副作用 投与
方法
ゲフィチニブ
イレッサ
EGFR遺伝子変異陽性の手術不能又は再発非小細胞肺がん 間質性肺炎,急性肺障害,発疹,かゆみ,下痢,脱水,吐き気,嘔吐,口内炎 内服
トラスツズマブ
ハーセプチン
HER2過剰発現が確認された転移性乳がん
切除不能進行再発胃がん
発熱,吐き気,嘔吐,悪寒,倦怠感,頭痛,運動失調,不全麻痺,下痢,呼吸困難,発疹,心障害,末梢性浮腫,骨髄抑制,肝障害 点滴
イマチニブ
グリベック
慢性骨髄性白血病
C-KIT陽性消化管間質腫瘍
フィラデルフィア染色体陽性の急性リンパ性白血病
吐き気,嘔吐,発疹,下痢,関節痛,頭痛,不眠,体液貯留,血糖値上昇,肝障害,腎不全,骨髄抑制 内服
リツキシマブ
リツキサン
非ホジキンリンパ腫 発熱,悪寒,かゆみ,血圧上昇,頭痛,発疹,骨髄抑制,肝障害,吐き気,嘔吐,ほてり,心障害,腎障害 点滴
ボルテゾミブ
ベルケイド
再発や難治性の多発性骨髄腫 下痢,嘔吐,食欲不振,末梢神経障害,間質性肺炎,血小板減少骨髄抑制,心臓血管障害 静脈注射
皮下注射
ベバシズマブ
アバスチン
転移性大腸がん,切除不能進行・再発非小細胞肺がん 高血圧,発疹,下痢,口内炎,間質性肺疾患,腸穿孔 点滴
エルロチニブ
タルセバ
切除不能または再発非小細胞肘がん

皮疹,肝障害,間質性肺疾患,下痢,口内炎

内服
イブリツモマブチウキセタン
ゼヴァリン
CD20抗原陽性B細胞性非ホジキンリンパ腫 骨髄抑制倦怠感,頭痛,便秘,口内炎,発熱,悪心,下痢,食欲不振,皮下出血,鼻咽頭炎,紅皮症(剥脱性皮膚炎),皮膚粘膜眼症候群 点滴
ソラフェニブ
ネクサバール
転移性腎細胞がん,切除不能肝細胞がん 手足症候群,下痢,吐き気,高血圧,肝機能障害,黄疸,脱毛 内服
スニチニブ
スーテント

イマチニブ抵抗性の消化管間質腫瘍,切除不能,転移性の腎細胞がん 血小板減少,手足症候群,食欲不振,肝機能異常,疲労感,リンパ球減少 内服
セツキシマブ
アービタックス
EGFR陽性切除不能,再発大腸がん アナフィラキシー様反応,悪寒,発熱,発疹,かゆみ,発赤,気管支喘息類似の症状,低血圧,心不全,下痢,発疹 点滴
ダサチニブ
スプリセル
 
イマチニブ抵抗性慢性骨髄性白血病
再発,難治性急性リンパ性白血病

血小板減少,胸水,肺水腫,腹水,脳・硬膜下・消化管出血,間質性肺疾患

内服
ニロチニブ
タシグナ
  
イマチニブ抵抗性慢性骨髄性白血病 白血球減少,血小板減少,歯茎出血,皮下出血,,不整脈,発熱,のどの痛み,肝障害,膵炎,間質性肺炎 内服
ラパチニブ
タイケルブ
手術不能,再発乳がん

肝障害,間質性肺炎,心不全,不整脈,発疹,かゆみ,口内炎

内服
エベロリムス
アフィニトール
根治性切除不能,転移性腎細胞がん 間質性肺疾患,白血球減少,血小板減少,高血糖,糖尿病,発熱,口内炎 内服
パニツムマブ
ベクティビックス

 
KARS遺伝子野生型治癒切除不能進行・再発大腸がん 皮膚障害(ざ瘡様皮膚炎,乾皮症など),間質性肺疾患,倦怠感,食欲不振,発熱,悪寒,下痢 点滴
テムシロリムス
トーリセル
 
根治切除不能,転移性腎細胞がん 間質性肺疾患,無力症,発疹,貧血,悪心,高脂血症,食欲不振,高コレステロール血症,口内炎,粘膜炎 点滴
クリゾチニブ 
ザーコリ
 
ALK融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん  悪心,嘔吐,下痢,便秘,視力障害,末梢性浮腫,間質性肺炎,肝不全,肝機能障害,血液障害  内服 
アキシチニブ
インライタ
 
根治切除不能または転移性の腎細胞がん  高血圧,手足症候群,下痢,倦怠感悪心,食欲減退,発声障害,甲状腺
機能低下症,無力症,嘔吐,体重減少,口内炎,発疹,便秘,頭痛,皮膚乾燥,味覚異常,蛋白尿,
内服 

     
       

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