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シグナル伝達阻害剤とは |
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分子標的薬の一種であるシグナル伝達阻害剤は，がん細胞に送られる増殖信号を途中で遮断し，がん細胞の増殖や血管新生を抑制する抗がん剤です。
正常細胞は，ホルモンなど他の細胞から産生されたの増殖因子を受容体で，受け止めた時にのみ細胞分裂を起こします。
しかし，がん細胞は，遺伝子変異を起こしており，増殖信号がなくても，それを受け取ったと判断して細胞分裂を進めるだけでなく，増殖信号を自ら放出し，それを自分で受け取って細胞分裂を促進させることがあります。
このようながん細胞が増殖信号を受け取れないようにしたり，増殖信号を途中で停止させてがん細胞の分裂を阻止したりするのが，シグナル阻害剤です。
現在，分子標的薬のシグナル阻害剤は，いくつかあり，一つは，増殖信号となるタンパク質の一種である上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）を受け取る分子ＥＧＦＲやＨＥＲ２の作用を妨げる抗がん剤で抗体製剤と呼ばれているものです。
もう一つの分子標的薬は，チロシンキナーゼとよばれる酵素のはたらきを妨げるチロシンキナーゼ阻害剤です。
また，細胞のタンパク合成に関わる酵素ｍＴＯＲを阻害する抗がん剤も開発され，さらにチロシンキナーゼも含めた複数の酵素のはたらきを阻害するソラフェニブなどの抗がん剤も開発されています。
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ブロッキング抗体（中和抗体）薬
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モノクロール抗体薬のなかで，受容体や受容体と結合する物質に結合して，シグナル伝達を遮断するブロッキング抗体とよばれる分子標的薬があります。
このような抗体薬として，上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を標的とするセキツマシブ，ヒト上皮成長因子受容体２型（ＨＥＲ２）を標的とするトラスツズマブ，血管内皮成長因子(VEGF)を標的とするベバシズマブなどがあります。
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チロシンキナーゼ阻害薬
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チロシンキナーゼと呼ばれる酵素には多くの種類がありますが，どれもチロシンというタンパク質を変化させる役割をもっています。（自己リン酸化）
多くのがんではチロシンキナーゼが異常に活性化しており，それによって変化したタンパクであるチロシンが，細胞内にあるシグナル伝達物質と結合し，細胞増殖や，浸潤，転移，血管新生などが引き起こされると考えられています。
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ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害薬の作用のしくみ |
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上皮細胞成長因子（EGF）は，唾液の中に多く含まれています。
このEGFが上皮細胞の表面上にある上皮細胞成長因子受容体（EGFR）に結合すると，がん細胞の増殖や血管新生，細胞の不死化を促進させる情報がシグナルとして細胞核に伝達されます。
細胞内のエネルギー産生物質ATPが受容体型チロシンキナーゼに入るとチロシンキナーゼの活性化が起こります。
このEGFRはがん細胞に特に多いという特徴があり，チロシンキナーゼ阻害薬は，ＡＴＰより先に受容体型チロシンキナーゼに入るため，これらの増殖や血管新生や細胞不死化の信号が遮断され，がん細胞を抑制するというわけです。
これまでの研究の結果，このＥＧＦＲには変異型が存在し，この変異型はチロシンキナーゼ阻害薬との結合力が強く，抗がん剤の効果が得やすいということもわかっています。
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ｍＴＯＲ阻害薬
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mTORはタンパク質の合成に関与する酵素で，細胞の成長や増殖・生存などの調節を行っています。
このmTORを阻害することによって，がん細胞の成長を抑制できるようになります。
このような細胞増殖に関わるｍＴＯＲという酵素を妨害する抗がん剤としてエベロリムス（アフイニトール）があります。
さらに，チロシンキナーゼを含めた複数の酵素のはたらきを抑える抗がん剤が，ソラフェニブ（ネクサバール）です。
これらはがん増殖だけでなく，血管の成長を抑える効果を持っています。
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特徴
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シグナル阻害剤は，がん細胞の増殖を抑制する効果であり，副作用は従来型よりも少ないというものの，がん細胞を殺傷させるという抗腫瘍効果は弱いという側面もあります。
さらに，がん細胞がさらに変化することで，抗がん剤が効かなくなるという薬剤耐性を獲得してしまうこともあります。
そこで，阻害剤の大部分は従来の薬と組み合わせて使用されます。
ただし，イマチニブ（グリベック）や最近承認されたダサチニブ（スプリセル）などのように，がんの原因となる異常な遺伝子が生み出すタンパクであるシグナル分子の作用を直接抑える薬剤は，単独でも高い抗がん剤の治療効果があると報告されています。
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投与法
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トラスツズマブやセツキシマブなどは，抗体製剤でもあり，静脈に点滴投与します。
一方，ゲフィチニブやエルロチニブ，イマチニブなどは，カプセル剤や錠剤で経口投与します。
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シグナル阻害剤の副作用
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シグナル阻害剤が標的とする分子は，がん細胞に特異的に発現しているだけでなく，正常な細胞にもみられることがあり，そのために，分子標的薬でもさまざまな副作用があらわれることがあります。
また，標的とする分子が異なるため，副作用も抗がん剤の種類によって，異なることが多いという特徴もあります。
チロシンキナーゼやmTOR阻害薬のようなシグナル阻害剤の副作用は，従来の型の抗がん剤に比較すると，吐き気・嘔吐，下痢，骨髄抑制などの副作用は軽いものの，時として，ゲフィチニブやエルロチニブでみられる間質性肺炎のような重い副作用が現れる例があります。
このような副作用では，ステロイド剤投与などによって迅速に治療しないと生死に関わります。
クリゾチニブでも，このような間質性肺炎や肝不全がおこり，この肝不全では死亡例も報告されています。
シグナル阻害剤の多くは，ＥＧＦ受容体（ＥＧＦＲ）に作用するため，このＥＧＦＲの多い皮膚にも高頻度に発疹，乾燥，かゆみ，痛み，爪の発育障害などの特徴的な副作用が起こります。
また，エルロチニブやトラスツズマブは，深刻な副作用として，心障害など，心臓の異常を起こすことがあります。
エルロチニブやゲフィチニブはまた，眼の角膜を損傷することがあると報告されています。
イマチニブはしばしばむくみを生じさせます。まれとはいえ，肺や心臓に水がたまるという重大な副作用（水腫）が生じることがあり，注意が必要です。
イマチニブでは骨髄抑制もよく見られる副作用です。
ソラフェニブは間質性肺炎のほか，手足症候群，高血圧などが見られることがあります。
発熱、悪寒、発疹などがその徴候です。強いショックを起こすこともあるので，投与時には注意が必要です。
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シグナル阻害剤の種類と抗がん剤治療対象のがん
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