乳がん

   
 乳がんの抗がん剤治療         

抗がん剤治療と副作用のすべて

乳がんの抗がん剤治療や副作用を詳細に紹介

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乳がんの治療 

 
 
   
乳房の皮下の乳腺から発生する悪性腫瘍が乳がんです。

乳がんの90%は小葉に近い乳管に発生し,乳管がんと呼ばれますが,小葉上皮から発生する乳がんが約5〜10%あり,小葉がんと呼ばれます。

がんが乳管の中にとどまっていれば,命にかかわることはありませんが,乳管から外に広がると命の危険のリスクが高まります。

このがんは近年,急激に増加しています。現在では,年間5万人が罹患しています。

乳がんは30歳代から急激に増加し,40歳代が最も多く発症していますが,20歳代から高齢者まで幅広い年齢層から発症しています。

このがんの原因はいくつかあり,出産経験のない人や初潮が早い人に乳がんの発症が多いのは,乳腺が女性ホルモンの影響を受ける期間が長いためであると考えられています。

また,高蛋白質,高脂肪の欧米型食生活も原因の一つとされています。

肥満になると発がんリスクが高まるのは,脂肪細胞がエストロゲンを分泌するためで,特に閉経後の肥満は乳がんになるリスクが高まります。

このがんは遺伝的要因も大きく,遺伝性が影響していると考えられる患者は乳がん患者の30%近くに達しています。

乳がんはがんのなかでは治療成績がよいほうで,現在では5年生存率は80%〜90%に達しています。


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 乳がんの病期と分類
病期  病状  分類 治療法
0期   
しこりが乳管のなかにとどまる。
 非浸潤がん 手術・術後放射線治療
I期 
しこりが2cm以下で,わきの下のリンパ節に転移なし
 浸潤がん
(早期)
U期 A期
しこりが2cm以下だが,わきの下のリンパ節に転移がある
しこりが2.1〜5cmだが,わきの下のリンパ節に転移がない
 浸潤がん  手術

術前化学療法

術後化学療法
 
B期
しこりが2.1〜5cmで,わきの下のリンパ節に転移がある
V期  A期 
しこりが5.1cm以上で,わきの下のリンパ節に転移があることもないこともある
浸潤がん
(局所進行がん) 
B期 
しこりが胸壁に達している。わきの下のリンパ節に転移があることもないこともある
C期 
しこりの大きさに関係なく,わきの下のリンパ節に転移がある
W期  
しこりが肺,肝臓,骨,脳などに転移している
浸潤がん
(局所進行がん)
薬物治療 

上記の様に,乳がんのステージはO期からW期に分けられていますが,さらに各ステージごとに細かく分類すると,8段階のステージとなります。

上記のステージは,治療方針を立てる目安になりますが,現在ではステージよりも,がんの性質を重視し,治療方針を立てるという方向に変化しています。

すなわち,それぞれの患者によって異なるがんの性質に応じて治療方針を立てる,という個別化治療が進んでいるということです。


乳がん治療の目安となるのは,これまでの,がんの悪性度(グレード)や浸潤性か非浸潤性の区別,ステージの段階だけでなく,ホルモン受容体の有無やHER2というタンパク質の受容体のレベルという,がん細胞の性質も判断材料となります。


ステージTの非浸潤がん

ステージT期の非浸潤がんでは,腫瘍とその周囲を切除して,乳房を残す乳房温存手術を行い,術後放射線治療を行います。

術後放射線治療を行うことで,再発率を低下させることができるということは,臨床試験で実証されています。


しこりが2cm以上の浸潤がん

基本的には手術となりますが,しこりの大きさによって,治療法も異なります。

しこりが3cm以内なら,乳房温存手術と術後放射線治療で治療します。

しこりが3cm以上の場合や,わきの下のリンパ節転移が疑われる場合では,乳房全摘術を行いますが,術前化学療法で3cm以下になれば,術後放射線治療を行う乳房温存手術が可能です。

乳房温存手術,乳房切除術のどちらにしても,手術後は薬物治療を行います。

リンパ節の転移が4個以上あった場合は,薬物治療に放射線療法を加えます。


遠隔転移・再発の場合

検査で,遠隔転移が発見された場合は手術は行わず,抗がん剤治療を行います。

また,再発の場合では,手術をした近くにがんが発見されれば(局所再発),可能な限り手術を行い,手術後は術後抗がん剤投与と放射腺治療を行います。

手術ができない進行がんや,遠隔転移のある場合は,抗がん剤のみの治療となります。





 
       


             
 

個別化が進む抗がん剤治療


現在,抗がん剤治療は,分子標的薬が登場した背景もあり,遺伝子型などを調べ,その人のがんの性質に合わせた抗がん剤を選択するという治療に向かっており,乳がんにおいても,この個別化が進んでいます。

乳がんの国際会議では,2009年に,ホルモン受容体やHER2の発現状態から,ルミナルA型・ルミナルB型・HER2型・基底細胞様型(トリプルネガティブ)の4つに分けるサブタイプ分類が提唱されました。(下図参照)

これにより,乳がんの抗がん剤治療では、ホルモン感受性が陽性か陰性か,HER2が陽性か陰性かなどによって,治療方針が大きく変わり,その患者に最も適した治療法の選択が可能となったのです。

新しい抗がん剤も次々と登場し,植物アルカロイドのチュブリン阻害薬のエリブリンは日本で生まれた抗がん剤で,転移・再発乳がんの治療薬として期待されています。


このほかにも、抗エストロゲン剤のフルベストラントや,大腸がんや肺がんに適応があったベバシズマブが,手術不能・再発乳がんに適用されるようになりました。

 
乳がんの病型分類
 
病型分類(サブタイプ) ホルモン受容体とHER2受容体の有無 
ルミナールA ホルモン受容体(+),HER2受容体(−)
乳がん全体の70%以上を占める。増殖能が低く,ホルモン療法で対応
ルミナールB
(HER2−)
ホルモン受容体(+),HER2受容体(−)
ルミナールAと同タイプだが,増殖能が高い。ホルモン剤がん+抗がん剤で治療。全体の8%を占める
ルミナールB
(HERT2+)
ホルモン受容体(+),HER2受容体(+)
ホルモン剤,抗がん剤,ホルモン受容体,分子標的薬トラスツズマブを使用
HER2タイプ ホルモン受容体(−),HER2受容体(+)
全体の8%を占め,抗がん剤や分子標的薬で治療   
 トリプルネガティブ ホルモン受容体(−),HER2受容体(−)
乳がん全体の20〜30%を占め,抗がん剤や分子標的薬で治療   

上記のように個別的な治療をするうえで,ホルモン受容体とHER2受容体のプラスとマイナスを組みあわせ,乳がんの性質を5つに分類するのが現在の基本的な考え方になっています。


ホルモン受容体の有無と抗がん剤の選択


乳がんのがん細胞は,女性ホルモンであるエストロゲンの刺激を受けて分裂・増殖する性質をもっています。

したがって,エストロゲンの作用を阻害することが,がんの増殖を防ぐ有効な治療法のの1つです。

乳がん患者の60〜70%にホルモン感受性(陽性)があり,このタイプは比較的治療しやすいといわれています。

閉経後の女性では,エストロゲンが産生されることはありませんが,副腎からはアンドロゲンという男性ホルモンが産生されています。

このアンドロゲンはアロマターゼという酵素の働きで,エストロゲンに変わるため,閉経後にはアロマターゼの作用を阻害する抗がん剤を投与する必要があります。

したがって,ホルモンの作用を阻害する抗ホルモン剤の種類は,閉経前と閉経後で変わります。

閉経前には,抗エストロゲン剤のタモキシフェン(ノルバデックス)などが使用され,閉経後にはアロマターゼ阻害剤が処方されます。


一方,作用のメカニズムは,はっきり解明されてはいませんが,多量のプロゲステロン(黄体ホルモン)剤を投与することで,がん細胞の増殖を抑えることがわかっています。

乳がんの治療には,合成プロゲステロン剤(酢酸メドロキシプロゲステロン)が使われます。

抗エストロゲン剤(タモキシフェン)が効かなくなった場合にも効果が期待でき,またレセプターが陰性の場合にも多少の効果が期待できます。



HER2受容体の有無と抗がん剤の選択


乳がんにはHER2と呼ばれるタンパクが過剰に発現している場合があり,これをHER2陽性と呼んでいます。

そのHER2陽性のレベルは,0,+1,+2,+3で表されています。

HER2陽性の乳がんの20〜30%を占め,悪性度が高いがんではありますが,分子標的薬トラスツズマブ(ハーセプチン)の適応となるがんです。


ホルモン受容体もHER2受容体も陰性のトリプルネガティブの場合

乳がんの中には,ホルモン(エストロゲン,プロゲステロン)の感受性も,HERT2受容体も陰性というタイプがあり,乳がんの20〜30%をしめています。

この場合であっても,分子標的薬の登場や組み合わせの工夫によって,新しい治療法が開発されています。

また,原発巣がHER2陰性でも,転移巣はHER2陽性の場合もあります。 

           
                         
                         
                         
 

 
         
 

遺伝子検査


乳がんの再発を予測し,適切な治療を受けるために,オンコタイプDXとマンマプリントという遺伝子検査がおこなわれています。


アメリカで開発されたオンコタイプDXは,再発のリスクと,術後の抗がん剤治療の効果を予測する検査方法です。

オンコタイプDXの検査では,乳がんの再発に関係する21種類の遺伝子を調べます。

検査の結果,再発のリスクを低リスク,中リスク,高リスクに分け,高リスクではホルモン療法に化学療法を併用することで,再発が予防できるといわれています。

一方,オランダで開発されたマンマプリントの検査では,凍結した組織を使用し,70種類の遺伝子を調べます。

検査の結果は高リスク(5年以内に遠隔転移するリスクが高い)と低リスク(予後は良好)にわけられます。

その他,乳がんに関係する遺伝子としてBRCAIとBRCA2という遺伝子があります。

これらの遺伝子はPARP‐1という遺伝子とともに,DNAにおきた複写エラーを修復する機能があります。

現在,この遺伝子に変異のある家系では乳がんや卵巣がんを発症しやすいということが解明されています。
 
         
                     
                     
                     


 
           

乳がんの化学療法・薬物療法の実際 


化学療法とは,分子標的薬などの抗がん剤を使用する治療法ですが,薬物療法とはこれらにホルモン剤も加えた治療を意味します。

乳がんは抗がん剤の感受性が高いこともあり,新しい薬剤,分子標的薬などが次々に開発されています。

治療の中心となる抗がん剤の種類

乳がんでは,ほかのがんに比べて,いろいろな種類の薬が治療に用いられています。

また,がんの性質によって,使用される抗がん剤の種類が変わるのも乳がん治療の特徴といえます。
 

抗がん剤

分子標的薬やホルモン療法で成果をあげていることもあり,従来型の殺細胞剤とよばれる抗がん剤による治療は,どちらかといえば使用を控える方向に進んでいます。

しかし,いまもなお重要な抗がん剤であることには変わりはなく,特に分子標的薬やホルモン剤が効きにくいとされるトリプルネガティブというタイプの乳がんにとっては,必須の抗がん剤です。

このがんでは,複数の抗がん剤を組み合わせる多剤併用療法が中心です。

治療の中心となっているのは,アンスラサイクリン系のドキソルビシンかエピルビシンにシクロホスファミドとフルオロウラシルを加えた治療法です。

タキサン系のドセタキセルやパクリタキセルもよく使用されます。また,同じ植物アルカロイド系のエリブリンが,2011年4月に承認されました。

このほか,代謝拮抗薬のカペシタビンは分子標的薬のラパチニブと併用されています。


ホルモン剤

ホルモン依存性乳がんでは,ホルモン剤が使用されます。

ホルモン剤として,エストロゲンのはたらきを抑える抗エストロゲン剤のタモキシフェンや,閉経後の女性のエストロゲンを合成するアロマターゼのはたらきを抑えるアロマターゼ阻害薬のアナストロゾール,レトロゾールが使用されています。

また,閉経前は,卵巣からのエストロゲンの産生を抑制するLH−RHアゴニスト製剤のゴセレリンやリュープロレリンなどが使用されています。

2011年9月には,抗エストロゲン剤のフルペストラントも使えるようになりました。

ホルモン剤では,閉経前と後で使う種類が異なります。閉経前は基本的には抗エストロゲン剤とLH−RHアゴニスト製剤を,閉経後はアロマターゼ阻害薬を用います。



分子標的薬

トラスツズマブ(ハーセプチン)は,わが国でも早くから承認された分子標的薬で,2001年4月にHER2過剰発現の転移性乳がんに対する治療薬として承認されました。

2008年からは術後化学療法に,2011年からは術前化学療法にも使えるようになりました。

2011年9月には大腸がんや肺がんに使われていたベバシズマブが,手術不能再発乳がんに対して使えるようになりました。

2013年には,トラスツズマブやドセタキセルと併用して使用されるペルツズマブが承認され,さらに腎細胞がんに使用されているエベロリムスの乳がんへの適応拡大が期待されています。



術前化学療法


乳がん手術の前に抗がん剤による治療を行うことを術前化学療法またはネオアジュバント化学療法といいます。

最近では優れた抗がん剤やホルモン剤が開発され,微小ながん細胞を死滅させ,原発巣を小さくすることが可能となり,その結果,手術前の薬物治療により,乳房温存したり,予後の改善が期待できます。


このがんの治療では,U期とV期の患者に手術のまえに術前に抗がん剤投与が行われることが多くなってきています。

乳がん診療ガイドラインでも,しこりりが大きくても乳房温存術を希望する場合,術前抗がん剤投与を推奨しています。


この,術前抗がん剤投与では,90%の患者のがんの大きさが半分以下になり,40%の患者が触診でもしこりが触れなくなり,30%の患者で顕微鏡で調べてもわからなくなるといわれています。


術後薬物療法


病型ルミナールAのホルモン療法

ホルモン受容体陽性のルミナールAの場合,ホルモン療法が中心です。

卵巣で女性ホルモンが産生される閉経前の場合,LH−RHアゴニスト製剤と抗エストロゲン剤が併用されます。


閉経後では,アロマターゼという酵素が副腎から産生される男性ホルモンを,脂肪組織内でエストロゲンに変換します。

閉経後では,この酵素をブロックするアロマターゼ阻害剤と抗エストロゲン剤が使用されます。



2011年には,フルベストラント(フェソロデックス)という新しいタイプのホルモン剤が承認されました。

これは抗エストロゲン剤もアロマターゼ阻害剤も効かなくなった閉経後の再発か進行乳がんの患者に,2次治療として処方されます。



以上のほかに,もっぱら閉経後に使われる黄体ホルモン剤があり,抗エストロゲン剤やアロマターゼ阻害剤が効かなくなった場合に処方されます。


ホルモン療法では,薬の投与と同時におこるような急激な副作用はありませんが,更年期症状に似たほてり,のぼせ,発汗などが,過半数の患者でおこります。

さらに,肥満,しみ,肌あれもよく見られる副作用です。



病型ルミナールBの薬物治療

ルミナールBの患者でも,ホルモン受容体が陽性でHER2が陰性ならホルモン剤で治療します。

一方,ルミナールBでもHER2陽性の患者では,分子標的薬のトラスツズマブ(ハーセプチン)を中心とします。


トラスツズマブの副作用には、初回投与のときの寒気や発熱,吐き気,頭痛,倦怠感がでることもありますが,頻度は高くなく,2回めからは見られなくなることが多いようです。

まれではありますが,重い副作用として心毒性があり,息切れや動悸を感じたら,すぐに報告しましょう。


病型HER2タイプの薬物治療

HER2タイプではトラスツズマブ(ハーセプチン)が治療の中心となり,術前・術後の1年間にわたってつづけます。

抗がん剤を併用するばあいは,タキサン系のドセタキセル(タキソテール)やパクリタキセル(タキソール)を使用します。

最近では,分子標的薬ペルツズマブ(パージェタ)が承認されました。

この抗がん剤はHER2陽性の手術不能又は再発乳がんに対して適応となります。

このペルツズマブの国際第V相臨床試験では,第一次治療として,トラスツズマブにドセタキセルと,このベルツマブを併用する治療法がおこなわれ,奏効率では80.2%に達し,再発率は38%下がったと報告されています。


病型トリプルネガティブの薬物療法

トリプルネガティブでも,がんが1cm以下なら90%以上は手術で根治しますが,それ以上になるとと再発のリスクがあるので,抗がん剤治療は必ずおこないます。

ここでは抗がん性抗生物質のアンスラサイクリン系か植物アルカロイドのタキサン系が選択されますが,この抗がん剤により再発は約半数減少するとされています。

アンスラサイクリン系ではエピルビシンとシクロホスファミドを併用するEC療法が中心になります。

また,このEC療法にフルオロウラシル(5−FU)を併用するFEC療法もおこなわれます。
フルオロウラシルには肝機能障害や,全身倦怠感という副作用があります。

また,AC療法では,ドキソルビシンとシクロホスファミドが併用されますが,ドキソルビシンには心毒性などの副作用があります。

タキサン系では,ドセタキセル(タキソテール)の3週を1サイクルとする抗がん剤単剤療法がおこなわれます。

再発した場合,分子標的薬のベバシズマブ(アバスチン)はパクリタキセルとしか併用できないため,1次治療では,ドセタキセルが選ばれます。



転移・再発乳がんの化学療法


乳がんの転移・再発したケースでは,ホルモン療法ではなく,分子標的薬や抗がん剤の治療を受ける必要があります。

これまでの乳がんの抗がん剤療法では,アンスラサイクリン系のドキソルビシン(アドリアシン)やエピルビシン(ファルモルビシン)が中心でした。

ところが,もうひとつのキードラッグとして,タキサン系のドセタキセル(タキソテール)やパクリタキセル(タキソール)が注目されるようになっています。

アンスラサイクリン系には,心毒性のような重い副作用がありますが,タキサン系にはそのような問題はありません。

比較試験の結果でもAC療法:アドリアマイシン (アドリアシン)+シクロホスファミドにくらべて,TC療法:ドセタキセル+シクロ ホスファミドのほうが全生存率を改善できることが証明されています。

ドセタキセル(タキソテール)とシクロホスファミド(エンドキサン)を併用するTC療法では,吐き気や嘔吐のような副作用が少なく,QOLも維持しやすいとされています。

また,HER2陽性の患者には,トラスツズマブ(ハーセプチン)の投与が必要ですが,トラスツズマブには心毒性があるので,TC療法と組みあわせるほうが抗がん剤の副作用が少ないといえます。

TC療法の代表的な副作用は全身倦怠感と,手足の皮膚がむける手足症候群のような皮疹と,爪の変形のような皮膚障害です。



分子標的薬


もっとも代表的で広く使用されている乳がんの分子標的薬はトラスツズマブ(ハーセプチン)で,HER2陽性の患者に使用されます。

すでに述べたように,HER2陽性の手術不能又は再発乳がんに対してのトラスツズマブにドセタキセル(タキソテール)とベルツマブを併用する海外の臨床試験では,優れた治療成績をあげ,ベルツマブは2013年に承認されています。

一方,トラスツズマブも,アンスラサイクリン系も,タキサン系も効かない転移・再発したHER2陽性の患者には,分子標的薬のラパチニブ(タイケルブ)と,抗がん剤のカペシタビン(ゼローダ)を併用します。

副作用としては,下痢,嘔吐,吐き気,口内炎,手足症候群などがあります。


また,転移・再発乳がんには,血管新生を阻害する抗がん剤ベバシズマブ(アバスチン)とパクリタキセル(タキソール)が使われます。

ベバシズマブの副作用は,高血圧,タンパク尿,鼻血などで,また稀ですが,胃や腸に穿孔がみられることがあります。


現在,腎細胞癌に対する治療薬として2010年より使用されているエベロリムス(アフィニトール)の乳がん治療薬として効能追加の承認申請がおこなわれています。




手術不能・再発乳がんの新しい抗がん剤


2013年に承認された,分子標的薬ペルツズマブ(パージェタ)は,HER2陽性の患者なら手術不能や再発でも適応可能です。

この新しい抗がん剤ペルツズマブ(パージェタ)は手術不能または再発した乳がんの患者を対象にした臨床試験でも好成績をあげています。

この試験では,これまでの治療法である,ハーセプチンとタキソテール2剤併用療法と,それにパージェタを加えた3剤併用療法との効果を比較しました。

この試験は,どちらで治療しているかが治験に携わる医師や患者にわからないように行う試験でであったため,対象群ではパージェタの代わりにプラセボが投与されました。

その結果,無増悪生存期間(悪化しなかった期間)の中央値が,パージェタを併用した群のほうが,併用しなかったプラセボ群よりも,6.1カ月間すなわち約1.5倍,無増悪生存期間が延長されたのです。

全生存期間においても,パージェタ群のほうがプラセボ群より,生存率が16%高いという結果が出ています。

これまで,ハーセプチンとタキソテールの2剤併用療法によって,かなりの延命効果が得られていましたがこの試験により,パージェタを加えた3剤併用では,さらなる延命が期待できることになります。

ペルツズマブ(パージェタ)は,HER2とHER3をブロックすることで効果を発揮するタイプであり,パージェタとハーセプチンは,HER2の異なる部位に結合するため,2剤を併用することで相乗効果が期待できます。

副作用に関しては, パージェタ+ハーセプチン+タキソテールの治療で,下痢,発疹,粘膜の炎症,好中球減少症,皮膚乾燥などがみられましたが特に対処が困難な抗がん剤の副作用はないとされています。


また,この パージェタは,手術の補助療法としても期待され,臨床試験が進行中です。
 

         
                       
                       
                       
   
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